Choltry.com

Справочник Родителя
0 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Современная классификация антибиотиков

Современная классификация антибиотиков

Антибиотик – вещество «против жизни» — препарат, который используют для лечения болезней, вызванных живыми агентами, как правило, различными болезнетворными бактериями.

Антибиотики делятся на множество видов и групп по самым различным основаниям. Классификация антибиотиков позволяет наиболее эффективно определить сферу применения каждого вида препарата.

Антибиотики классификация правила и особенности применения

Основные принципы антибактериальной терапии — избирательная токсичность в отношении патогенного микроорганизма и относительная безопасность для организма человека. Для их выполнения большое значение имеет использование в качестве мишеней для лекарственных препаратов тех компонентов бактериальной клетки, которые отсутствуют у человека.

Примером такого компонента может быть клеточная стенка, воздействие на которую оказывает слабое влияние на макроорганизм и в то же время губительно для бактерии. Правильно подобранная антибиотикотерапия всегда эффективна и достаточно безопасна.

Несмотря на то, что почти все антибиотики обладают рядом побочных эффектов, серьёзные нарушения возникают достаточно редко. Кроме того, препараты этой группы имеют достаточно высокий терапевтический индекс, а потому побочные эффекты манифестируют только при назначении доз, намного превышающих терапевтическую. Важное исключение — аминогликозиды, наблюдение за концентрацией которых в сыворотке крови имеет первостепенное значение.

Выбор антибиотика

Выбор антибиотика зависит от локализации очага инфекции, чувствительности микроорганизмов, тяжести заболевания и аллергического анамнеза, вероятности возникновения побочных эффектов, стоимость препарата рассматривают в последнюю очередь. Рациональный выбор терапии зависит от знания локализации возбудителя и профиля его чувствительности к антибиотикам.

Локализация очага инфекции. Способность проникать в ткани (костную, суставную) или спинномозговую жидкость у всех антибактериальных препаратов различна. При абсцессах, а также в тканях с низким кровотоком достаточно трудно достичь высокого уровня антимикробной активности. Кроме того, эффект некоторых антибиотиков (например, аминогликозидов) снижается при низких значениях рН. В связи с этим абсцесс, возникающий внутри костной ткани или в спинномозговом канале, очень тяжело поддаётся лечению.

Чувствительность микроорганизмов. Streptococcus pyogenes высокочувствителен к действию бензилпенициллина, но другие бактерии, например, рода Acinetobacter и Pseudomonas. не восприимчивы к действию большинства антибиотиков, а потому подобрать эффективный препарат бывает достаточно сложно.

Вероятность возникновения аллергических реакций или побочных эффектов. Многие пациенты имеют в анамнезе наличие аллергических реакций к одному или более антибиотикам (наиболее чаще к пенициллину). В таких случаях обычно назначают альтернативное лечение. Возникновение аллергии — основное противопоказание не только к применению препарата, вызвавшего её, но и к назначению других родственных лекарств этой группы.

Противопоказание к использованию аминогликозидов — нарушение функции почек. Применение препаратов цефалоспоринового ряда ограничивается возрастом пациента, так как эти лекарственные средства повышают риск развития суперинфекции (например, в случае С. difficile).

Методы введения антибиотиков в организм при инфекциях

В настоящее время наиболее распространён приём препаратов внутрь (как при амбулаторном, так и при стационарном лечении). Кроме того, антибиотики можно применять местно (при кожных инфекциях), ректально (метронидазол для профилактики осложнений после хирургических операций) или вагинально (в виде пессариев). При тяжёлых инфекционных заболеваниях (септицемия и др.) для обеспечения терапевтического эффекта рекомендовано внутривенное введение антибактериальных препаратов.

Этот метод также показан пациентам, которые не могут принимать лекарства внутрь (например, при повторной рвоте). В педиатрии следует также учитывать вкусовые свойства антибиотиков. Кроме того, для многих пациентов большую роль играет кратность приёма и сложность режима лечения.

Многие пациенты имеют в анамнезе наличие аллергических реакций к одному или более антибиотикам (наиболее чаще к пенициллину).

Контроль антибактериальной терапии инфекции

Для контроля достижения и поддержания терапевтической дозы препарата, а также для снижения риска возникновения токсического эффекта при лечении антибиотиками необходимо наблюдение за состоянием пациентов. Это особенно важно в случаях, когда терапевтическая и токсическая дозы антибиотика отличаются незначительно. Перед внутривенным введением ванкомицина и аминогликозидов, а также по истечении часа после их введения необходимо измерять концентрацию препаратов в сыворотке крови.

Для обеспечения терапевтического эффекта и снижения риска интоксикации полученные результаты анализов должны соответствовать установленным нормам. Например, если концентрация высока, то дозу необходимо уменьшить. Кроме того, понизить уровень препарата в крови помогает снижение частоты его приёма. При приёме пролонгированных форм (когда для обеспечения терапевтического эффекта достаточно однократного приёма в сутки) анализы интерпретируют при помощи нормограммм и сравнивают результаты с общепринятыми нормами.

При лечении инфекций, вызванных частично устойчивыми микроорганизмами, также необходимо измерять концентрацию препаратов в сыворотке крови. Если рост бактерий ингибирует высокая концентрация антибиотика, то важно поддерживать её в сыворотке на постоянном уровне. Если инфекция возникает в труднодоступных местах (например, менингит, вызванный штаммами Pseudomonas), то содержание препарата можно измерить в спинномозговой жидкости.

Побочные эффекты антибиотиков

Наиболее распространённый побочный эффект при приёме антибиотиков — незначительные желудочно-кишечные расстройства. В исключительных случаях наблюдают тяжёлые аллергические реакции, приводящие к анафилактическому шоку или сывороточной болезни.

Желудочно-кишечный тракт при антибактериальной терапии. Антибактериальные препараты (особенно бета-лактамы) нарушают баланс нормальной микрофлоры кишечника, вызывая активный рост условно-патогенных микроорганизмов, таких, как род Candida. Таким образом, антибактериальная терапия может привести к острой диарее или более серьёзному осложнению — пневдомембранозному колиту.

Читать еще:  Осложнения после инфаркта миокарда как избежать и предотватить

Кожа при антибактериальной терапии. Кожные реакции могут быть различны: от лёгкой крапивницы или пятнисто-папулёзной эритематозной сыпи до мультиформной эритемы и крайне опасного синдрома Стивенса— Джонсона. В большинстве своём они не носят угрожающего характера и исчезают при отмене препарата.

Система кроветворения при антибактериальной терапии. У пациентов, принимающих хлорамфеникол или ингибиторы фолиевой кислоты, наблюдают дозозависимое угнетение функции костного мозга. При тяжёлых осложнениях вследствие лечения хлорамфениколом возникает апластическая анемия. Высокие дозы р-лактамных препаратов вызывают гранулоцитопению. Иногда при приёме антибиотиков развивается гемолитическая анемия. Большинство антибактериальных препаратов вызывают обратимую тромбоцитопению или угнетение функции костного мозга.

Мочевыводящая система при антибактериальной терапии. Нефротоксичность аминогликозидов обусловлена их способностью повреждать клетки проксимальных извитых канальцев почек. В группу риска входят пожилые пациенты, лица с заболеваниями почек, а также пациенты, принимающие помимо аминогликозидов другие нефротоксичные препараты (например, антибиотики тетрациклинового ряда).

Печень при антибактериальной терапии. Изониазид и рифампицин могут быть причиной развития гепатита, особенно если у пациентов ещё до приёма этих препаратов были заболевания печени. Другие препараты, связанные с развитием гепатита, — тетрациклины, эритромицин, пиразинамид, этионамид и реже ампициллин или фторхинолоны. Кроме того, при приёме тетрациклинов или высоких доз фузидовой кислоты возникает холестатическая желтуха.

Пенициллины

Основные показания:

  • Ангина
  • Обострение хронического тонзиллита
  • Острый средний отит
  • Синусит
  • Обострение хронического бронхита
  • Внебольничная пневмония
  • Скарлатина
  • Инфекции кожи
  • Острый цистит, пиелонефрит и другие инфекции

Особенности: являются малотоксичными антибиотиками широкого спектра действия.

Наиболее частые побочные эффекты: аллергические реакции.

Основные противопоказания: индивидуальная непереносимость.

Антибиотики и их классификация

Основной фармакологической классификации антибактериальных препаратов является разделение за действием на микроорганизмы. За этой характеристикой различают две группы антибиотиков:

  • бактерицидные — лекарственные средства вызывают гибель и лизис микроорганизмов. Это действие обусловлено способностью антибиотиков ингибировать синтез мембран или подавлять продукцию компонентов ДНК. Данным свойством владеют пенициллины, цефалоспорины, фторхинолоны, карбапенемы, монобактамы, гликопептиды и фосфомицин.
  • бактериостатические — антибиотики способны угнетать синтез белков микробными клетками, что делает невозможным их размножение. Как результат, ограничивается дальнейшее развитие патологического процесса. Это действие характерно для тетрациклинов, макролидов, аминогликозидов, линкозаминов и аминогликозидов.

За спектром действия различают также две группы антибиотиков:

  • с широким — препарат можно использовать для лечения патологий, вызванных большим числом микроорганизмов;
  • с узким — медикамент влияет на отдельные штаммы и виды бактерий.

Еще существует классификация антибактериальных препаратов по их происхождению:

  • природные — получают из живых организмов;
  • полусинтетические антибиотики являются модифицированными молекулами природных аналогов;
  • синтетические — их производят полностью искусственно в специализированных лабораториях.

Описание различных групп антибиотиков

Бета-лактамы

Пенициллины

Исторически первая группа антибактериальных препаратов. Имеет бактерицидный эффект на широкий спектр микроорганизмов. Пенициллины различают следующих групп:

  • природные пенициллины (синтезируются в нормальных условиях грибами) — бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин;
  • полусинтетические пенициллины, которые имеют большую стойкость против пенициллиназ, что значительно расширяет их спектр действия — медикаменты оксациллина, метициллина;
  • с расширенным действием — препараты амоксициллина, ампициллина;
  • пенициллины с широким действием на микроорганизмы — медикаменты мезлоциллина, азлоциллина.

Чтобы уменьшить резистентность бактерий и увеличить шанс успеха антибиотикотерапии, к пенициллинам активно добавляют ингибиторы пенициллиназ — клавулановую кислоту, тазобактам и сульбактам. Так появились препараты «Аугментин», «Тазоцим», «Тазробида» и другие.

Применяют данные медикаменты при инфекциях дыхательной (бронхите, синусите, пневмониях, фарингите, ларингите), мочеполовой (цистите, уретрите, простатите, гонорее), пищеварительной (холецистите, дизентерии) систем, сифилисе и поражениях кожи. Из побочных эффектов наиболее часто встречаются аллергические реакции (крапивница, анафилактический шок, ангионевротический отек).

Пенициллины также являются наиболее безопасными средствами для беременных и младенцев.

Цефалоспорины

Эта группа антибиотиков владеет бактерицидным действием на большое количество микроорганизмов. Сегодня выделяют следующие поколения цефалоспоринов:

  • I — препараты цефазолина, цефалексина, цефрадина;
  • II — медикаменты с цефуроксимом, цефаклором, цефотиамом, цефокситином;
  • III — препараты цефотаксима, цефтазидима, цефтриаксона, цефоперазона, цефодизима;
  • IV — медикаменты с цефепимом, цефпиромом;
  • V — препараты цефторолина, цефтобипрола, цефтолозана.

Подавляющее большинство данных медикаментов существует только в инъекционной форме, поэтому их используют преимущественно в клиниках. Цефалоспорины являются наиболее популярными антибактериальными средствами для использования в стационарах.

Данные препараты применяют для лечения огромного количества заболеваний: пневмоний, менингитов, генерализации инфекций, пиелонефритов, циститов, воспаления костей, мягких тканей, лимфангитов и других патологий. При использовании цефалоспоринов часто встречается гиперчувствительность. Иногда наблюдаются транзиторное снижение клиренса креатинина, боли в мышцах, кашель, повышение кровоточивости (из-за уменьшения витамина К).

Карбапенемы

Являются довольно новой группой антибиотиков. Как и остальные бета-лактамы, карбапенемы имеют бактерицидный эффект. К данной группе медикаментов остаются чувствительны огромное количество различных штаммов бактерий. Также карбапенемы проявляют стойкость против ферментов, которые синтезируют микроорганизмы. Данные свойства привели к тому, что их считают препаратами спасения, когда остальные антибактериальные средства остаются неэффективными. Однако, их использование строго ограничено из-за опасений развития стойкости бактерий. К этой группе препаратов относятся меропенем, дорипенем, эртапенем, имипенем.

Используют карбапенемы для лечения сепсиса, пневмонии, перитонита, острых хирургических патологий брюшной полости, менингита, эндометрита. Также назначают данные препараты пациентам с иммунодефицитами или на фоне нейтропении.

Читать еще:  Миниаборт преимущества показания ход процедуры

Среди побочных эффектов нужно отметить диспепсические расстройства, головную боль, тромбофлебит, псевдомембранозный колит, судороги и гипокалиемию.

Монобактамы

Монобактамы действуют преимущественно только на грамотрицательную флору. В клинике используется только одно действующее вещество из данной группы — азтреонам. С его преимуществ выделяется устойчивость к большинству бактериальных энзимов, что делает его препаратом выбора при неэффективности лечения пенициллинами, цефалоспоринами и аминогликозидами. В клинических рекомендациях азтреонам рекомендуется при энтеробактерной инфекции. Он применяется только внутривенно или внутримышечно.

Среди показаний к приему нужно выделить сепсис, внебольничную пневмонию, перитонит, инфекции органов таза, кожи и опорно-двигательного аппарата. Применение азтреонама иногда приводит к развитию диспепсических симптомов, желтухи, токсического гепатита, головной боли, головокружения и аллергической сыпи.

Макролиды

Макролиды являются группой антибактериальных препаратов, которые в основе имеют макроциклическое лактонное кольцо. Эти лекарственные средства имеют бактериостатический эффект против грамположительных бактерий, внутриклеточных и мембранных паразитов. Особенностью макролидов есть тот факт, что их количество в тканях значительно выше, нежели в плазме крови пациента.

Медикаменты также отмечаются низкой токсичностью, что позволяет их применять при беременности и в раннем возрасте ребенка. Их делят на следующие группы:

  • природные, которые синтезировали в 50-60-х годах прошлого столетия — препараты эритромицина, спирамицина, джозамицина, мидекамицина;
  • пролекарства (преобразуются в активную форму после метаболизма) — тролеандомицин;
  • полусинтетические — медикаменты азитромицина, кларитромицина, диритромицина, телитромицина.

Макролиды применяют при многих бактериальных патологиях: язвенной болезни, бронхите, пневмонии, инфекциях ЛОР-органов, дерматозе, болезни Лайма, уретрите, цервиците, роже, импентиго. Нельзя использовать эту группу медикаментов при аритмиях, недостаточности почечной функции.

Тетрациклины

Впервые синтезировали тетрациклины более полувека тому. Данная группа владеет бактериостатическим эффектом против многих штаммов микробной флоры. В высоких концентрациях они проявляют и бактерицидное действие. Особенностью тетрациклинов является их способность накапливаться в костной ткани и эмали зубов.

С одной стороны это позволяет клиницистам активно использовать их при хроническом остеомиелите, а с другой нарушает развитие скелета у детей. Поэтому их категорически нельзя применять при беременности, лактации и в возрасте до 12 лет. К тетрациклинам, кроме одноименного препарата, относят доксициклин, окситетрациклин, миноциклин и тигециклин.

Используют их при различных кишечных патологиях, бруцеллезе, лептоспирозе, туляремии, актиномикозе, трахоме, болезни Лайма, гонококковой инфекции и риккетсиозах. Среди противопоказаний выделяют также порфирию, хронические заболевания печени и индивидуальную непереносимость.

Фторхинолоны

Фторхинолоны являются большой группой антибактериальных средств с широким бактерицидным действием на патогенную микрофлору. Все препараты являются походными налидиксовой кислоты. Активное использование фторхинолонов началось с 70-х годов прошлого столетия. Сегодня их классифицируют по поколениям:

  • I — препараты налидиксовой и оксолиновой кислоты;
  • II — медикаменты с офлоксацином, ципрофлоксацином, норфлоксацином, пефлоксацином;
  • III — препараты левофлоксацина;
  • IV — медикаменты с гатифлоксацином, моксифлоксацином, гемифлоксацином.

Последние поколения фторхинолонов получили название «респираторных», что обусловлено их активностью против микрофлоры, которая наиболее часто стает причиной развития пневмонии. Также они используются для лечения синуситов, бронхитов, кишечных инфекций, простатита, гонореи, сепсиса, туберкулеза и менингита.

Среди недостатков необходимо выделить то, что фторхинолоны способны влиять на формирования опорно-двигательного аппарата, поэтому в детском возрасте, при беременности и в период лактации их можно назначать только по жизненным показаниям. Первое поколения препаратов также отличается высокой гепато- и нефротоксичностью.

Аминогликозиды

Аминогликозиды нашли активное применение в лечении бактериальной инфекции, вызванной грамотрицательной флорой. Они оказывают бактерицидное действие. Их высокая эффективность, которая не зависит от функциональной активности иммунитета пациента, сделала их незаменимыми средствами при его нарушениях и нейтропении. Различают следующие поколения аминогликозидов:

  • I — препараты неомицина, канамицина, стрептомицина;
  • II — медикаменты с тобрамицином, гентамицином;
  • III — препараты амикацина;
  • IV — медикаменты с изепамицином.

Назначают аминогликозиды при инфекциях дыхательной системы, сепсисе, инфекционном эндокардите, перитоните, менингите, цистите, пиелонефрите, остеомиелите и других патологиях. Среди побочных эффектов большое значение имеют токсическое воздействие на почки и снижение слуха.

Поэтому во время курса терапии необходимо регулярно проводить биохимический анализ крови (креатинин, ШКФ, мочевина) и аудиометрию. Беременным, в период лактации, больным с хронической болезнью почек или на гемодиализе аминогликозиды назначаются только по жизненным показаниям.

Гликопептиды

Гликопептидные антибиотики владеют бактерицидным эффектом широкого спектра действия. Наиболее известны из них — блеомицин и ванкомицин. В клинической практике гликопептиды являются препаратами резерва, которые назначаются при неэффективности остальных антибактериальных средств или специфической чувствительности к ним возбудителя инфекции.

Их часто комбинируют с аминогликозидами, что позволяет увеличить совокупное действие в отношении золотистого стафилококка, энтерококка и стрептококка. На микобактерии и грибы гликопептидные антибиотики не действуют.

Назначают данную группу антибактериальных средств при эндокардите, сепсисе, остеомиелите, флегмоне, пневмонии (в том числе осложненной), абсцессе и псевдомембранозном колите. Нельзя применять гликопептидные антибиотики при почечной недостаточности, повышенной чувствительности к препаратам, лактации, неврите слухового нерва, беременности и в период лактации.

Линкозамиды

К линкозамидам относят линкомицин и клиндамицин. Эти препарат проявляют бактериостатическое действие на грамположительные бактерии. Их использую преимущественно в комбинации с аминогликозидами, как средства второй линии, для тяжелых пациентов.

Читать еще:  Облепиховое масло лечебные свойства и применение

Линкозамиды назначают при аспирационной пневмонии, остеомиелите, диабетической стопе, некротическом фасциите и других патологиях.

Довольно часто во время их приема развивается кандидозная инфекция, головная боль, аллергические реакции и угнетение кроветворения.

Постантибиотиковая эра

Даже если все люди в один момент прекратят принимать антибиотики, только в случае острой необходимости (что, скорее всего, невозможно), это только оттянет неизбежное. Все имеющиеся антибактериальные лекарственные препараты рано или поздно утратят свою эффективность. Никто не виноват в том, что бактерии стали эволюционировать – это закон жизни, который одинаков для всего живого на планете.

Человек может только оттянуть этот процесс эволюции, но не сможет его полностью предотвратить. Сегодня, пока многие пытаются бороться о своими болезнями антибиотиками, немало больных умирают от устойчивого к препаратам туберкулеза, брюшного тифа и пневмонии.

Но не все так плохо, как кажется. Было проведено исследование касаемо того, что может прийти на смену антибиотиков. Выбор остановился на бактериофагах. Это специальные вирусы, которые способны убивать бактерии. Также это могут быть бактериоцины – микробы, убивающие себе подобных. Надежда возлагается на белки – антимикробные пептиды.

Также не стоит забывать об улучшении защитных свойств человеческого организма. Человек, в отличие от микробов, обладает интеллектом и имеет познания в науке. Человек должен оказаться сильнее бактерий, на это требуется только время.

Что такое антибиотики: их классификация и особенности применения

Антибиотики — это лекарственные средства прямого действия, которые угнетают жизнедеятельность бактерий, останавливают процесс их размножения и применяются для лечения заболеваний, вызванных бактериальными инфекциями.

Основные группы антибиотиков:

тетрациклины и макролиды;

карбапенемы и монобактамы;

аминогликозиды и гликопептиды.

В среднем в организме человека находится 39 триллионов бактерий [Проверенный источник] , большинство из которых безвредны, а некоторые даже полезны. Однако определенные типы данных микроорганизмов вызывают инфекционные заболевания различных систем и органов человека.

Что лечат антибиотики: перечень основных заболеваний

Для борьбы с бактериальными патологиями были созданы антибиотики. Они могут лечить инфекционные заболевания таких органов и тканей:

горла и гортани (ларингит, фарингит, тонзиллит);

ротовой полости (стоматологические инфекции);

мочевого пузыря (цистит);

головного и спинного мозга (менингит);

Обратите внимание!

Важно заметить, что антибиотики помогают исключительно при лечении заболеваний, вызванных действием бактерий. Против вирусных патологий, например, гриппа, герпеса, а также бронхита и ангины, спровоцированных вирусами, они бессильны.

Чтобы выяснить, какие виды микроорганизмов вызвали то или иное отклонение в здоровье необходимо проконсультироваться с врачом и сдать определенные анализы. Только квалифицированный специалист сможет назначить эффективное лечение.

Некоторые антибактериальные средства действуют на несколько видов бактерий. Их называют антибиотиками широкого спектра действия и применяют для борьбы с целым перечнем заболеваний. Другие же препараты данной группы нацелены на противодействие определенному типу патогенов и называются узкоспектральными.

Почему возникает резистентность к антибиотикам

Принимая любые медикаменты согласно предписаниям врача, риск возникновения побочных эффектов будет минимальным. Однако если употреблять антибиотики часто и в больших дозировках, то может возникнуть антибактериальная устойчивость (резистентность), а это означает, что используемые ранее антибиотики больше не будут оказывать воздействия на бактерии.

Также резистентность к рассматриваемым препаратам может возникнуть, если человек пропил несколько дней лекарство, ему стало лучше и он прекратил прием, но потом самочувствие ухудшилось и он снова начал пить антибиотики. За время перерыва бактерии адаптируются к принимаемому ранее медикаменту, таким образом у них вырабатывается устойчивость к антибиотику.

Согласно статистике ВОЗ [Официальный источник] каждый год увеличивается количество людей с устойчивостью к действиям медикаментов из рассматриваемой группы, вследствие чего такие инфекционные заболевания как пневмония, туберкулез, гонорея, сальмонеллез становится вылечить все труднее. Но если принимать антибактериальные препараты правильно, то вероятность возникновения резистентности будет минимальной.

Когда пить антибиотики и как принимать их без вреда для организма


Антибиотики являются рецептурными лекарственными средствами и принимать их нужно исключительно по предписанию врача. Самолечение может привести к негативным последствиям.

Антибактериальные препараты убивают не только патогенные бактерии, но и всю живую микрофлору необходимую организму. Поэтому совместно с антибиотиками советуют пить пробиотики.

Пробиотики — это живые бактерии и дрожжи, которые полезны для человека, а особенно для пищеварительной системы. Когда вследствие приема антибактериальных таблеток уничтожаются полезные микроорганизмы, пробиотики могут их заменить. Данные препараты также должен назначать врач.

Как правильно пить антибиотики: до еды или после

Многих пациентов интересует, когда лучше пить антибиотики: до приема пищи, во время или после. Каждый препарат имеет свои особенности, а все правила приема указаны в инструкции. Антибактериальные средства могут иметь несколько форм выпуска и в зависимости от этого правила их применения будут варьироваться.

Антибиотики можно принимать несколькими способами:

перорально (таблетки, капсулы);

местно (крем, спрей, мазь, глазные и ушные капли);

Неправильный прием и самостоятельное увеличение дозировки приводят к негативным последствиям, главным из которых является повышение риска возникновения побочных эффектов.

Самые часто встречаемые побочные эффекты от антибиотиков:

Ссылка на основную публикацию
ВсеИнструменты
Adblock
detector
×
×